Odbicie COVID to dopiero początek tajemnic Paxlovidu

Pierwsze dane dotyczące Paxlovidu, opublikowane w listopadzie ubiegłego roku, wskazywały, że lek przeciwwirusowy COVID zmniejszy ryzyko hospitalizacji i zgonu o 89%. Internauci nazwali lek „wielkim przełomem”, „cudem” i „największym postępem w walce z pandemią od czasu szczepionek”. „Dzisiejsza wiadomość to prawdziwy przełom” – powiedział Albert Bourla, dyrektor generalny firmy Pfizer, która produkuje ten lek. Pigułki „zmieniają reguły gry” – powtórzył kilka miesięcy później prezydent Joe Biden.

Teraz, w końcu, gra została zmieniona. Rząd zamówił 20 milionów kursów Paxlovidu, przeznaczając na ten cel połowę z 10 miliardów dolarów dodatkowych funduszy na program COVID, który jest obecnie negocjowany w Senacie; Pfizer twierdzi, że liczba pacjentów przyjmujących lek wzrosła dziesięciokrotnie między połową lutego a końcem kwietnia.

Jednak wraz z rozpowszechnianiem się leczenia narasta również zamieszanie wokół jego skuteczności i skutków ubocznych. Pacjenci skarżyli się na gorzki, metaliczny smak, przypominający sok grejpfrutowy zmieszany z mydłem, przez cały czas przyjmowania leku. Co bardziej niepokojące, niektórzy zgłaszali wystąpienie drugiej serii objawów i powrót do pozytywnych wyników testów po zakończeniu przyjmowania tabletek, co jest zjawiskiem znanym jako „odbicie Paxlovidu”. Tymczasem Pfizer nigdy nie opublikował żadnych ostatecznych danych na temat stosowania leku przez zaszczepionych pacjentów, pozostawiając pracownikom służby zdrowia niewiele informacji na temat działania leku u osób, które otrzymały szczepionki, czyli u większości dorosłych mieszkańców Stanów Zjednoczonych.

Przeczytaj: Paxlovid w ustach jest prawdziwy – i obrzydliwy

Pojedynczy pacjent nigdy nie będzie wiedział, czy Paxlovid zadziałał w jego przypadku, ponieważ nigdy nie można stwierdzić, jak bardzo byśmy zachorowali, gdybyśmy nie brali tabletek. Jeśli ten lek tak naprawdę nie robi tak wiele dla osób zaszczepionych – jeśli nie ma znaczącego wpływu na ryzyko ciężkiej choroby i nie pomaga w łagodzeniu objawów – to jego powszechne podawanie może być marnowaniem kurczących się zasobów, które Stany Zjednoczone przeznaczyły na walkę z pandemią, nie wspominając o czasie lekarzy i poczuciu smaku pacjentów. A ponieważ osoby, które właśnie wyleczyły się z COVID-u, mogą racjonalnie sądzić, że nic im nie grozi i beztrosko się bawić, niespodziewane przypadki ponownego zakażenia się Paxlovidem mogą doprowadzić do zwiększenia liczby zakażeń. „Rzecznik firmy Pfizer odpowiedział mi w wiadomości e-mail, że przypadki ponownego zakażenia wirusem „są zgłaszane w tempie zgodnym z obserwacjami” z opublikowanego badania klinicznego.

Zaburzenia smaku (a.k.a. dysgeusia) to najprostsza z zagadek związanych z Paxlovidem, ponieważ każde nagłe pojawienie się smaku mydlano-grejpfrutowo-zennego można z dużą dozą pewności przypisać działaniu leku przeciwwirusowego. W swoim jedynym opublikowanym badaniu leku, przeprowadzonym na nieszczepionych pacjentach wysokiego ryzyka, Pfizer stwierdził, że 5,6% osób przyjmujących Paxlovid doświadczyło dysgeuzji, w porównaniu z 0,3% osób, które otrzymały placebo. Jeśli odnieść ten wskaźnik do setek tysięcy osób, które otrzymały już lek, można by się spodziewać, że do tej pory odnotowano kilkadziesiąt tysięcy przypadków. Biorąc pod uwagę, jak bardzo ludzie lubią narzekać w mediach społecznościowych, to działanie niepożądane może się wydawać, że występuje u znacznie większej liczby osób niż jedna na 18 pacjentów. Być może wszyscy że rzadkie zdarzenia wydają się powszechne na dużą skalę. Być może! Jednak w trakcie mojej pracy reporterskiej rozmawiałem z dziesiątkami pacjentów przyjmujących ten lek i każdy z nich powiedział mi, że cierpiał z powodu przynajmniej łagodnej dysgeuzji. Paul Sax, dyrektor kliniczny oddziału chorób zakaźnych w Brigham and Women’s Hospital, powiedział mi, że podejrzewa, iż „znacznie więcej niż połowa” osób, które przyjmowały Paxlovid, doświadczyła tego smaku.

Jeśli chodzi o odbicie, jeden z dyrektorów firmy Pfizer powiedział podczas rozmowy telefonicznej dotyczącej wyników finansowych w tym miesiącu, że firma dokonała „wstępnego przeglądu” danych z badań i stwierdziła, że wiremia wzrosła u około 2 procent pacjentów. Powiedział również, że zaobserwowano „taki sam lub zbliżony odsetek w ramieniu placebo”. (Wyniki te nie zostały opublikowane). „Raporty z początku pandemii sugerowały, że niektórzy uczestnicy wykazywali fluktuacje w nosowym wirusowym RNA, a te fluktuacje mogą być zjawiskiem[sic] samej choroby” – powiedział mi rzecznik firmy Pfizer. W każdym razie, jeśli zastosuje się ten zmierzony wskaźnik 2% do populacji, która obecnie przyjmuje lek, można by się spodziewać, że tysiące osób doświadczyło do tego momentu nawrotu po Paxlovidzie (i o wiele, wiele więcej przypadków nawrotu wśród wszystkich pacjentów, którzy nie przyjmowali leku COVID).

Prawdziwa liczba jest – cóż, nie mamy pojęcia, jaka jest prawdziwa liczba. Rząd federalny nie śledzi przypadków nawrotu objawów choroby wywołanej przez Paxlovid w żadnej ogólnodostępnej bazie danych, a CDC wydało we wtorek poradę, w której informuje, że agencja nie wie, czy nawrót objawów można powiązać z lekiem. Agencja wyjaśniła również, że „Paxlovid jest nadal zalecany do leczenia wczesnego stadium łagodnej lub umiarkowanej postaci COVID-19 u osób z wysokim ryzykiem progresji do ciężkiej postaci choroby” oraz że każdy, u kogo wystąpi nawrót choroby, powinien być izolowany przez kolejne pięć dni. Żaden z naukowców nie opublikował jeszcze wyników badań dotyczących częstości występowania nawrotu choroby, ale wielu klinicystów i pacjentów leczonych Paxlovidem jest przekonanych, że przekracza ona 2%. „Zaufanie tej liczbie byłoby równoznaczne z niewiarą własnym oczom” – powiedział mi Bob Wachter, kierownik katedry medycyny na UC San Francisco.

Próbując znaleźć jakieś wyjaśnienie, Wachter postanowił przeprowadzić wśród swoich znajomych na Twitterze ankietę na temat tego, czy zażyli Paxlovid i czy ich stan się poprawił. (Jestem prawnie zobowiązany poinformować, że ankiety na Twitterze nie są ani naukowe, ani szczególnie wiarygodne – o czym Wachter doskonale wie). Spośród respondentów, którzy odpowiedzieli, że zażyli Paxlovid, 45% powróciło do zdrowia; Wachter powiedział, że przypuszcza, iż rzeczywisty odsetek jest bliższy 10 lub 20%. Kilka godzin po naszej rozmowie Wachter napisał na Twitterze, że jego żona, która niedawno zakończyła kurację lekiem przeciwwirusowym i wyleczyła się z COVID-u, właśnie ponownie uzyskała wynik pozytywny.

Krótko mówiąc, wyniki badań klinicznych przeprowadzonych przez firmę Pfizer mogą nie pokrywać się z rzeczywistymi doświadczeniami lekarzy i pacjentów. Kiedy zapytałem firmę, dlaczego tak się dzieje, rzecznik odpowiedział: „Nie możemy spekulować, dlaczego u niektórych osób może wystąpić dysgeusia, ale możemy powtórzyć, że zdarzenie to wystąpiło u 5,6% uczestników dobrze kontrolowanego badania klinicznego w porównaniu z 0,3% w ramieniu placebo.” Jeśli chodzi o odbicie, powiedział, że firma nadal monitoruje dane, ale nie zaobserwowała jeszcze żadnych nieoczekiwanych liczb. „Aktywnie analizujemy dane, ale jak dotąd nie zaobserwowaliśmy związku z późniejszym wystąpieniem ciężkiej choroby (tj. hospitalizacji lub zgonu)”. dodał.

Rozbieżności między danymi z badań a rzeczywistymi doświadczeniami mogą wynikać z czasu przeprowadzenia pierwotnych badań. Firma Pfizer ogłosiła wyniki na początku listopada, co oznacza, że uczestnicy badania otrzymali Paxlovid, aby pomóc w zwalczaniu infekcji wywołanych przez wariant Delta, który dziś jest już tylko niemiłym wspomnieniem. Obecnie w drogach oddechowych Amerykanów krążą trzy podwarianty Omicron. Być może jeden z nich po prostu powoduje więcej nawrotów choroby niż wariant Delta, utrzymując poziom wirusa na tyle wysoki, że pięć dni terapii antywirusowej nie wystarczy, aby go wyeliminować. Anthony Fauci ogłosił w zeszłym tygodniu, że National Institutes of Health prowadzi rozmowy z firmą Pfizer w celu przetestowania dłuższej terapii lekiem Paxlovid, aby sprawdzić, czy zmniejszy ona liczbę przypadków nawrotu choroby. (W międzyczasie Bourla, dyrektor generalny firmy Pfizer, zasugerował, że osoby, u których wystąpi nawrót choroby, powinny po prostu przyjąć kolejną dawkę leku Paxlovid. FDA nie była jednak entuzjastycznie nastawiona do tego pomysłu.

Stan uodpornienia pacjentów pozostaje najbardziej oczywistą różnicą między opublikowanym przez firmę Pfizer badaniem klinicznym a dzisiejszą rzeczywistością. Badanie to przeprowadzono wyłącznie na nieszczepionych uczestnikach, u których istniało wysokie ryzyko powikłań związanych z lekiem COVID. Obecnie lek jest dopuszczony do stosowania zarówno u pacjentów zaszczepionych, jak i niezaszczepionych. Czy może to wyjaśniać pozorną różnicę w częstości występowania złych smaków i odbicia? Ali Ellebedy, immunolog z Uniwersytetu Waszyngtońskiego w St. Louis, powiedział mi, że nie wyobraża sobie bezpośredniego związku między szczepieniem a nawrotem choroby lub dysgeuzją po szczepionce Paxlovid. Powiedział, że zasady immunologii sugerują, że w porównaniu z osobami nieszczepionymi, szczepieni powinni mieć mniej przypadków nawrotu choroby, a nie więcej. Z drugiej strony, „w przypadku szczepionki COVID przez ostatnie dwa i pół roku myliliśmy się – ja myliłem się – tak wiele razy” – powiedział.

Świadczeniodawcy z pewnością chcą wiedzieć, u ilu zaszczepionych przez nich pacjentów wystąpi nawrót po szczepionce Paxlovid. Ale na bardziej podstawowym poziomie niepokoi ich to, jak dobrze lek w ogóle działa u osób zaszczepionych. „Naprawdę nie wiemy nic na temat skali korzyści i ryzyka u osób zaszczepionych, a co dopiero u osób zaszczepionych potrójnie lub poczwórnie” – powiedział mi Walid Gellad, który kieruje Centrum Polityki Farmaceutycznej i Przepisywania Leków na Uniwersytecie w Pittsburghu. Bez tych informacji, jeśli lekarz musi podjąć decyzję, czy przepisać Paxlovid pacjentowi, który się do tego kwalifikuje, „może tylko zgadywać” – powiedział Gellad.

Firma Pfizer wspomniała o wynikach badań słonecznych u osób zaszczepionych, ale żadne dane nie zostały podane do publicznej wiadomości. Ponadto w grudniu firma poinformowała, że zakończyła rekrutację uczestników do badania uzupełniającego dotyczącego szczepionki Paxlovid u osób, u których nie występuje wysokie ryzyko ciężkiego przebiegu COVID. Jednak kilka miesięcy później firma zmieniła kryteria kwalifikacji, aby wykluczyć wszystkich, którzy otrzymali dawkę szczepionki w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

Obecnie to badanie uzupełniające nadal znajduje się w fazie „rekrutacji” na stronie ClinicalTrials.gov. Reshma Ramachandran powiedziała, że zmiany te są „czerwoną flagą”, że firma Pfizer mogła odkryć niezbyt pochlebne wstępne wyniki wśród zaszczepionych uczestników. David Boulware, ekspert ds. badań klinicznych z Uniwersytetu Minnesoty, powiedział mi, że jego zdaniem powody działań firmy Pfizer są „dość oczywiste”: Firmie łatwiej będzie udowodnić, że lek działa u osób, które są bardziej narażone na hospitalizację – czyli u osób nieszczepionych (i tych, których szczepienia minęły ponad rok temu). „Z czysto naukowego punktu widzenia rozumiem dokładnie, dlaczego to zrobili. Ale z punktu widzenia zdrowia publicznego i bycia lekarzem, to fatalny pomysł”. Rzecznik prasowy firmy Pfizer powiedział mi, że firma ograniczyła liczbę uczestników do pacjentów, którzy nie otrzymali dawki szczepionki przez co najmniej rok, aby „wzbogacić populację badaną o osoby, których odporność może słabnąć i które mogą być narażone na zwiększone ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-19, hospitalizacji lub zgonu”.

Aby podjąć jak najlepsze decyzje dotyczące przepisywania leku Paxlovid, lekarze i pacjenci musieliby wiedzieć, jak często występują nawroty choroby, czy lek je wywołuje i czy ludzie są zakaźni w okresie nawrotu choroby. Musieliby również wiedzieć, czy lek przynosi znaczące korzyści osobom, które otrzymały dawkę szczepionki pierwotnej lub dawkę przypominającą od maja 2021 roku. Boulware powiedział, że oczekuje, iż w ciągu najbliższych kilku miesięcy naukowcy z Wielkiej Brytanii będą dysponować danymi na temat skuteczności Paxlovidu u osób zaszczepionych. Gellad również chciałby wiedzieć, czy Paxlovid pomoże uniknąć długiej choroby COVID – jest to hipoteza, której sprawdzenie z definicji zajęłoby miesiące lub lata. Ali Ellebedy jest ciekaw, czy przyjmowanie preparatu Paxlovid osłabia odpowiedź immunologiczną pacjenta na wirusa i czy w związku z tym może on być bardziej podatny na zakażenie przy kolejnym spotkaniu z wirusem.

Przeczytaj: Obiecująca metoda leczenia długiej choroby COVID, której nawet nie próbujemy

Dopóki nie poznamy odpowiedzi na te pytania, świadczeniodawcy, z którymi rozmawiałam, wstrzymują się z przepisywaniem leku Paxlovid. „Jako lekarz wystawiający receptę jesteś w pewnym sensie w kropce” – powiedział Gellad. Lekarze mogliby poczekać i doradzić swoim zaszczepionym pacjentom, aby nie przyjmowali leku, dopóki nie będą pewni, że im pomoże, ale zaszczepieni ludzie nadal chorują, zapadają na długą postać COVID, trafiają do szpitala i umierają. Aby zachować równowagę między ostrożnością a działaniem, Ramachandran powiedziała, że kiedy przepisuje szczepionym pacjentom Paxlovid, wyjaśnia również, że badania kliniczne nie były prowadzone na osobach takich jak oni, więc nie ma pewności, co dokładnie uzyskają dzięki temu lekowi. „Kiedy próbujemy szukać możliwości leczenia COVID-19, zwłaszcza w przypadku leczenia, mamy tak niewiele opcji” – mówi. Na razie najlepszym rozwiązaniem jest Paxlovid.