Czy pospolity wirus może nagle powodować niewydolność wątroby u dzieci?
W październiku ubiegłego roku do szpitala w Birmingham w stanie Alabama przyjęto młodą dziewczynę z ciężką i nietypową niewydolnością wątroby. Jej objawy były typowe: skóra i oczy zażółcone żółtaczką, markery uszkodzenia wątroby poza skalą. Jednak wyniki testów na obecność wszystkich typowych objawów chorób wątroby były negatywne. Jedynym pozytywnym wynikiem był, o dziwo, adenowirus – powszechny wirus, znany z wywoływania łagodnych przeziębień, różowego oka lub grypy żołądkowej. W rzadkich przypadkach jest on związany z zapaleniem wątroby u pacjentów z obniżoną odpornością. Ale ta dziewczynka była zdrowa.
Potem sytuacja się powtórzyła. Zgłosiło się drugie dziecko, w tym samym wieku, z takimi samymi objawami i ponownie z wynikiem pozytywnym na adenowirusy. „Jeden pacjent to grypa, dwóch to wzór” – mówi Markus Buchfellner, lekarz pediatra specjalizujący się w chorobach zakaźnych na Uniwersytecie Alabama w Birmingham (UAB). Dwa szybko stały się trzema, a potem czterema. Zaalarmowani lekarze ze szpitala powiadomili lokalne władze sanitarne i CDC, których dochodzenie ostatecznie doprowadziło do wykrycia dziewięciu takich przypadków nietypowego zapalenia wątroby u dzieci w Alabamie. Dwa z nich wymagały przeszczepu wątroby.
Buchfellner początkowo sądził, że to, co się dzieje, ma charakter lokalny i dotyczy tylko Alabamy. Jednak wiosną tego roku badacze w Wielkiej Brytanii zaczęli niezależnie zastanawiać się nad własnym tajemniczym wzrostem zachorowań na zapalenie wątroby wśród dzieci. Od tego czasu zidentyfikowali ponad 150 takich przypadków w Wielkiej Brytanii. Skłoniło to CDC do poszerzenia sieci i zwiększenia liczby podejrzanych przypadków w Stanach Zjednoczonych do 109. Piętnaścioro z tych dzieci wymagało przeszczepu wątroby, a pięcioro zmarło. Na całym świecie liczba prawdopodobnych przypadków wynosi obecnie 348 w 20 krajach.
Wczesne dowody nadal wskazują na związek z adenowirusem – nieoczekiwana korelacja, która jest zbyt silna, aby ją odrzucić, ale nie na tyle silna, aby zamknąć sprawę. Według Światowej Organizacji Zdrowia siedemdziesiąt procent prawdopodobnych przypadków na całym świecie wykazało pozytywny wynik testu na adenowirusy. Jednak mimo że w niewielkiej części tych przypadków przeprowadzono biopsje, nie znaleziono adenowirusów w wątrobach dzieci. Jednocześnie wiemy na pewno, że w ostatnim czasie ogromna liczba dzieci została zakażona innym wirusem: SARS-CoV-2, oczywiście. Jednak w tym przypadku korelacja jest jeszcze mniej wyraźna: tylko 18% prawdopodobnych przypadków wykazało pozytywny wynik testu na obecność COVID.
Adenowirusy i koronawirusy nie muszą się wzajemnie wykluczać. Główne hipotezy sugerują obecnie interakcję między adenowirusem a pandemią – albo dlatego, że dystans społeczny zmienił wzorce odporności na adenowirusy, umożliwiając cięższe lub po prostu liczniejsze zakażenia adenowirusowe, albo dlatego, że wcześniejsze zakażenie lub współzakażenie koronawirusem wywołuje nietypową odpowiedź na adenowirusy. Czy też sam adenowirus uległ ostatnio zmianie, ewoluując w kierunku łatwiejszego uszkadzania wątroby?
Ciężka niewydolność wątroby u dzieci zdarza się bardzo rzadko – mówi Helena Gutierrez, kierownik medyczny ds. przeszczepów wątroby u dzieci w UAB i Children’s of Alabama. Ale jeśli już do niej dojdzie, znaczna część przypadków nawet w normalnych czasach pozostaje całkowicie tajemnicza. U prawie połowy dzieci z tak ciężką niewydolnością wątroby, że może być konieczny przeszczep, nie udaje się znaleźć żadnej możliwej do zidentyfikowania przyczyny. W ostatecznym rozrachunku zrozumienie najnowszego wzorca niewyjaśnionych przypadków niewydolności wątroby u dzieci może rzucić światło na wcześniejsze tajemnicze przypadki, które kiedyś były zbyt rzadkie, aby przyciągnąć uwagę.
Przeczytaj: Ludzka wątroba może być schłodzona do -4 stopni C i przeżyć
BuDlaczego właśnie teraz nastąpił wzrost liczby zachorowań? Jedynym winowajcą, którego można definitywnie wykluczyć, są szczepionki COVID, ponieważ dzieci poniżej 5 roku życia, które stanowią większość zachorowań na wirusowe zapalenie wątroby, nie mogą być jeszcze szczepione. W nadchodzących tygodniach eksperci będą analizować trzy kluczowe dane, aby rozwiać pozostałe hipotezy.
Pierwszy i być może najbardziej oczywisty zestaw danych do zebrania brzmi: Czy te dzieci chorowały już wcześniej na COVID? U przeważającej większości dzieci z zapaleniem wątroby testy na koronawirusy były negatywne, ale badacze zbierają teraz dane dotyczące przeciwciał, aby sprawdzić, czy któreś z nich w przeszłości chorowało na COVID. Nie sądzę, aby miało to bezpośredni związek z samym wirusem” – mówi Buchfellner – „ale być może zakażenie COVID mogło predysponować dziecko do niewydolności wątroby, gdy pojawiło się coś innego – na przykład zakażenie adenowirusem”. I chociaż wieloukładowy zespół zapalny (MIS-C) po zakażeniu koronawirusem może wpływać na wątrobę, u pacjentów z zapaleniem wątroby nie występowały inne charakterystyczne objawy tego stanu, takie jak wysoki poziom markerów zapalnych i uszkodzenie serca.
Kiedy pojawią się dane dotyczące przeciwciał COVID, wiele dzieci będzie miało wynik pozytywny – po prostu dlatego, że ostatnio wiele dzieci w ogóle miało COVID. Eksperci będą chcieli pójść o krok dalej, aby ustalić, czy koronawirus rzeczywiście odgrywa tu jakąś rolę. Jeśli tak, to spodziewają się, że dzieci z zapaleniem wątroby będą częściej miały przeciwciała COVID niż dzieci z grupy kontrolnej, które nie chorowały na zapalenie wątroby.
Przeczytaj: Wpływ COVID-19 na dzieci jest jeszcze dziwniejszy, niż sądziliśmy
Drugi kluczowy fragment danych dotyczy samego adenowirusa. Adenowirusy są bardzo powszechne, więc czy wszystkie pozytywne wyniki testów mogą po prostu odzwierciedlać przypadkowe infekcje niezwiązane z niewydolnością wątroby? Również w tym przypadku badacze będą chcieli sprawdzić, czy dzieci hospitalizowane z powodu zapalenia wątroby częściej mają dodatnie wyniki testów na obecność adenowirusów niż dzieci hospitalizowane z innych powodów. Jeśli tak, związek z adenowirusem będzie silniejszy. W Wielkiej Brytanii trwa analiza tych danych i oczekuje się, że wyniki będą dostępne w przyszłym tygodniu.
Dokładne określenie liczby dzieci, u których stwierdzono obecność adenowirusa, brzmi jak prosta statystyka, ale na początku, kiedy badacze mają do czynienia z danymi retrospektywnymi, może to być trudne. Różni lekarze w różnych szpitalach mogą zlecać różne badania. W UAB zdarzało się, że badano obecność adenowirusa, ale jest on na tak niskim poziomie na liście winowajców zapalenia wątroby, że badanie to nie musi być rutynowe. Benjamin Lee, lekarz pediatra specjalizujący się w chorobach zakaźnych na Uniwersytecie w Vermont, twierdzi, że to, w jaki sposób przeprowadza się badania, może mieć wpływ na to, czy wynik będzie pozytywny. „Czy wirus może być wykryty we krwi w momencie, gdy pacjent zgłasza się do lekarza? Czy są inne miejsca, które należy zbadać?” – pyta. Co z nosem i gardłem? Albo kał? I rzeczywiście, badacze w Wielkiej Brytanii musieli radzić sobie z różnymi próbkami krwi, kału i układu oddechowego, z różną liczbą wyników pozytywnych.
Trzecia część badań będzie dotyczyła adenowirusów znalezionych w tych próbkach. Sekwencjonowanie ich genomów pozwoli ustalić, czy wirusy te niedawno nabyły nowe mutacje, które mogą wyjaśniać związek z niewydolnością wątroby. Warianty adenowirusów pojawiały się już wcześniej, a ten typ wirusa jest szczególnie zdolny do zmiany swojego genomu. Trwają prace nad sekwencjonowaniem całego genomu, choć naukowcy z Wielkiej Brytanii mieli początkowo problemy z uzyskaniem wystarczającej ilości wirusa z pierwszych próbek. Naukowcy nie dysponują też dużą bazą danych starych próbek adenowirusów tego typu, z którymi mogliby porównaćnowe. „Uważamy to za oczywiste w przypadku SARS-CoV-2” – mówi James Platts-Mills, lekarz chorób zakaźnych z Uniwersytetu Wirginii. Dlatego początkowy postęp może być powolny.
Częściowe sekwencjonowanie genomu wirusa pozwoliło już jednak na zidentyfikowanie jednego szczególnego typu adenowirusa, który dominuje w przypadkach zapalenia wątroby: adenowirusa 41, znanego również jako 41F. (Istnieje ponad 100 typów adenowirusów. F odnosi się do gatunku; liczba odzwierciedla kolejność, w jakiej typy te zostały odkryte). Adenowirus 41 zakaża przewód pokarmowy. Platts-Mills prowadziła badania nad adenowirusem 41 w krajach rozwijających się, gdzie jest on główną przyczyną hospitalizacji z powodu biegunki u dzieci. Występuje on również w krajach zamożnych, ale w Stanach Zjednoczonych nie powoduje wystarczających problemów, aby uzasadnić aktywne monitorowanie. Platts-Mills twierdzi, że przypadki zapalenia wątroby mogą być jedynie „wierzchołkiem góry lodowej” dużej liczby nieudokumentowanych łagodnych przypadków adenowirusa 41. Niewidoczny wzrost liczby zachorowań, jeśli takowy ma miejsce, może być spowodowany nowymi mutacjami wirusa lub jednoczesnym zakażeniem wielu małych dzieci po złagodzeniu ograniczeń związanych z programem COVID.
Mimo to zaskakujące jest, że adenowirus 41 jest podejrzany w tych przypadkach zapalenia wątroby – powiedzieli mi eksperci w dziedzinie adenowirusów. Chociaż adenowirusy są powiązane z ciężką niewydolnością wątroby, nie są to adenowirusy 41, ale typy 1, 2, 3, 5 i 7. Ponadto takie przypadki prawie zawsze zdarzają się u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym. „U tych dzieci z obniżoną odpornością można go było zobaczyć w wątrobie. Kiedy robiliśmy slajdy, widać było cząstki wirusa” – mówi Kurt Schaberg, patolog z UC Davis, który badał adenowirusowe zapalenie wątroby. Ciemne centra zakażonych komórek wątroby stają się duże i spuchnięte. To wszystko jest dość oczywiste. W wątrobach dzieci z obniżoną odpornością biopsja nie wykazała żadnego z tych zjawisk. Jeśli adenowirus odgrywa jakąś rolę, to jest ona prawdopodobnie bardziej pośrednia. Być może w jakiś sposób wywołuje on atak układu odpornościowego na wątrobę, albo sam, albo w połączeniu z innym wirusem, toksyną lub czynnikiem środowiskowym. Może to trwać nawet po usunięciu samego wirusa, więc wyniki badań na obecność adenowirusa mogą być negatywne.
Wszystko to oznacza, że znalezienie odpowiedzi na pytanie o przypadki zapalenia wątroby u dzieci nie będzie proste. „Gdybyśmy znaleźli wirusa w wątrobie, byłoby po wszystkim” – mówi Buchfellner z Alabamy. „Fakt, że nie możemy tego znaleźć, oznacza, że znacznie trudniej jest to udowodnić”. Zamiast jednej bezpośredniej przyczyny, badacze prawdopodobnie szukają pośredniej lub wielu pośrednich przyczyn. W najbliższych tygodniach ustalenie odpowiedzi na trzy kluczowe pytania – czy dzieci te były również zakażone wirusem COVID, czy ich zakażenia adenowirusami są przypadkowe i czy ich wirusy uległy mutacji – pozwoli przynajmniej zawęzić listę prawdopodobnych hipotez.
Tymczasem dziewięcioro dzieci z Alabamy wraca do zdrowia. Niezależnie od przyczyny – jak podkreślali lekarze – ryzyko ciężkiego zapalenia wątroby u zdrowych dzieci jest nadal bardzo, bardzo małe.
